一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助病患

比利时临床合规研究课题所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（新的）除此以外外科移植手术顺利完成了系统会综述，文章发同上在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人死于脑瘤，其发眼疾部将仍近年来增长，目前 IIa-c 期和 III 期眼疾患的 5 年生存环境部将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期眼疾患的 1 年生存环境部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期眼疾患，移植手术仍是外科移植手术的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用移植手术都很难充分能用生存环境部将，必须借助除此以外外科移植手术手段。

系统会近似于物外科移植手术和自体疗法已被属实必需，研究课题者数据库了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除脑瘤的具体 II/III 期临床实验，以审计（新的）除此以外外科移植手术对经常性脑瘤的。

除此以外外科移植手术

除此以外外科移植手术的临床实验主要临近都在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境部将 ≤ 50% 的 III 期术后的眼疾患，部分临床实验针对经常性 II 期眼疾患或 IV 期眼疾患。外科移植手术方式除此以外化时疗、自体外科移植手术、趋化变异、HIV、抗眼疾毒 CTLA-4 抗眼疾毒体、抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体、BRAF 和 MEK 消除剂（请见上图 1）。

上图 1 脑瘤系统会外科移植手术的拓展

1． 化时疗

尽管反应会部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到性脑瘤的规范外科移植手术方案，中都位生存环境为 5.6～11 同月。由于既往研究课题样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待全面研究课题。

2． 自体外科移植手术

自体疗法是通过启动时眼疾患自体系统会、增强自体这样的话来对抗眼疾毒肺癌，运用于前景极好。由于脑瘤是自体原性强悍的肺癌之一，近数十年该课题研究课题广泛， 1995 年趋化变异 a（IFNa）被准许可用除此以外外科移植手术，2011 年开始自体安全地消除剂逐渐崛起，这些自体疗法有更极低的反应会部将、更长的无眼疾生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 趋化变异

IFNa 外科移植手术后期脑瘤的效果并未取得属实，FDA 准许 IFNa 可用除此以外外科移植手术是基于 1995 旧金山东部协作组的一项随机解读 实验（RCT），该实验推测极低浓度 IFNa 必须加长无复牵涉到存（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相比之下大得多（n = 280）且研究课题推测药物毒性很强。先次的 RCTs 和其他研究课题都未能属实 IFNa 能加长远期无转到生存环境（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其严重影响的毒性作用严重影响减小了眼疾患的生存环境精确度。未来研究课题应致力于识别系统受益于 IFN 外科移植手术的亚组人群，以避免无获益人群接受可能会的外科移植手术。目前找到聚乙二醇（IFN-a-2b）其实能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型眼疾患的 RFS 和 DMFS。

同上 1 正在顺利完成或已顺利顺利完成的经常性脑瘤除此以外外科移植手术的 III 期临床实验

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b解读通过观察性研究课题西端OS, RFS, QoL, 毒性长时间R顺利顺利完成等待时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹他汀眼疾毒

解读1年极低浓度拆分IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 毒性

长时间

C

顺利顺利完成等待时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

执行

3 年伊匹他汀眼疾毒

解读

阿司匹林

西端

OS, RFS, QoL, 毒性

长时间

F

顺利顺利完成等待时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母他汀眼疾毒

解读

1 年极低浓度拆分 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 毒性

长时间

R

顺利顺利完成等待时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

执行

1 年帕母他汀眼疾毒

解读

阿司匹林

西端

OS, RFS

长时间

R

顺利顺利完成等待时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹他汀眼疾毒和阿司匹林冗余纳武他汀眼疾毒

解读

1 年纳武他汀眼疾毒和阿司匹林冗余伊匹他汀眼疾毒

西端

OS, RFS

长时间

C

顺利顺利完成等待时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

解读

阿司匹林

西端

OS, RFS, QoL, 实用性

长时间

C

顺利顺利完成等待时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

执行

1 年多达其中都心尼或曲美替尼

解读

阿司匹林

西端

OS, RFS, 实用性

长时间

C

顺利顺利完成等待时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利顺利完成，PEG-聚乙二醇化时，IFN-趋化变异，

OS-总生存环境，RFS-无复牵涉到存，QoL-生存环境外科移植手术

2) HIV

脑瘤HIV可抑止持续性的自体反应会以阻止转到。脑瘤细胞内同上多达多种不同的具体抗眼疾毒原，最即使如此的HIV是能都有所有具体抗眼疾毒原供抗眼疾毒原递呈细胞内（APC）识别系统并抑止充分的自体这样的话。现代抗眼疾毒原异质性和抑止的自体消除相比之下较弱，此时HIV确实更佳地起着作用。

能用自体细胞内显现出的HIV是典型的个体化时外科移植手术，但制备这些HIV耗费不长，这给同种异体HIV的运用于丢失了空间。既往临床实验推测目前的同种异体HIV的不好，有些甚至确实有害，而自体HIV前景极好，2014 年 Wilgenhof 等能用自体树突状细胞内（DC）外科移植手术 III/IV 期术后眼疾患，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 眼疾患无眼疾生存环境且超过 50% 的眼疾患存活。

3) 抗眼疾毒 CTLA-4 抗眼疾毒体

细胞内毒性 T 细胞内具体抗眼疾毒原 4（CTLA-4）是自体安全地受体消除剂，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 细胞内功能，进而压制眼疾患自身的自体反应会。伊匹他汀眼疾毒可以阻碍 CTLA-4 作用，推动 T 细胞内启动时和增殖。临床护理人员能够警惕伊匹他汀眼疾毒的过敏反应会，最少用的不好反应会除此以外极低血压、脑膜炎、内分泌系统会选择性（如垂体机能大不如前、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲劳。

2010～2011 年两项临床 III 期 RCTs 均推测伊匹他汀眼疾毒突出减低 III-IV 期眼疾患中都位 OS，28.5% 的眼疾患营养不好取得了控制。因此欧陆药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹他汀眼疾毒可用 III 和 IV 期不能切除脑瘤眼疾患的外科移植手术。目前有数项临床实验仍在顺利完成，以研究课题不同浓度伊匹他汀眼疾毒针对不同已确定眼疾患的。

4) 抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体

程序性致死蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 近似于，也是细胞内同上面的 T 细胞内共消除受体。长等待时间组织中都 PD-1 与其阴离子 PD-L1 结合后必须消除过度的自体这样的话，维持自体耐受。脑瘤细胞内同上多达 PD-L1 必须消除 T 细胞内启动时和增殖，抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体必须阻碍这一作用。

相比伊匹他汀眼疾毒，抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体的过敏反应会较少牵涉到但毒性相当，主要的过敏反应会除此以外极低血压、脑膜炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌营养不好、肾炎、肾功能大不如前以及咳嗽、瘙痒症等皮肤毒性反应会。

2015 年 EMA 准许抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体纳武他汀眼疾毒和帕母他汀眼疾毒可用外科移植手术不能切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 准许牵头运用于纳武他汀眼疾毒和伊匹他汀眼疾毒外科移植手术后期脑瘤。研究课题属实纳武他汀眼疾毒突出减低 BRAF 野生型眼疾患的 OS 和 PFS，随后科研人员组织起来了数项具体临床实验比较抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体与抗眼疾毒 CTLA-4 抗眼疾毒体或 IFNa 的，以及抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体可用可切除后期脑瘤眼疾患的，目前实验仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 消除剂

约 50% 的脑瘤眼疾患存在 BRAF 凋亡，凋亡与光照有关。启动时的脂类转到酶 BRAF 通过启动时丝裂原启动时蛋白转到酶（MAPK）移动式在细胞内增殖中都起着极其重要作用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的代谢物转到酶。

研究课题推测 BRAF 消除剂威罗菲尼和多达其中都心尼必须诱发 III-IV 期 BRAF 凋亡的眼疾患显现出强烈的这样的话，但 6～8 同月后眼疾患会出现抗药性和营养不好进展，这种抗药性部分是由于 BRAF 先启动时或 MEK 凋亡（请见上图 2）。

牵头运用于 BRAF 消除剂和 MEK 消除剂必须加长 PFS 和 OS，减小反应会部将。少用的药物选择性除此以外关节痛、疲劳、外阴、恶心和极低血压，BRAF 消除剂还能诱发肤损伤，如咳嗽、光敏、过度对角时，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 消除剂牵涉到抗药性的原理

新的除此以外外科移植手术

新的除此以外外科移植手术不仅能改善也就是说的肾功能，还能减低移植手术切除部将和暂时性控制部将，其必须通过监测反应会和术后流行眼疾学顺利完成审计，对新的除此以外外科移植手术不这样的话的眼疾患可以替换成更合适的执行。经常性脑瘤的新的除此以外外科移植手术还处在现代阶段，以自体外科移植手术为主，除此以外趋化变异、抗眼疾毒 CTLA-4 抗眼疾毒体、抗眼疾毒 PD-1 抗眼疾毒体、BRAF 和 MEK 消除剂、T-VEC，具体临床实验仍在顺利完成中都。

（T-VEC 是一种溶瘤眼疾毒，2016 年被准许可用外科移植手术后期脑瘤。T-VEC 必须在细胞内中都复制并焦虑这些细胞内显现出粒细胞内-自体细胞内集落焦虑变异（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）除此以外外科移植手术在后期脑瘤的极好导致了广泛的关心，大家都在翘首憧憬 III 期临床实验的验证结果，鉴于前期实验通过观察到的不好事件严重影响影响眼疾患生活精确度，在关心 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境精确度的审计。

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编者： 汪宇慧